Nuestra experiencia diagnóstica en enfermedades peroxisomales con alteración del perfil de ácidos grasos / Our experience in the diagnosis of peroxisomal diseases with an abnormal fatty acid profile

Introducción. Las enfermedades peroxisomales tienen una gran heterogeneidad etiológica y clínica. Un perfil alterado de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) es común a muchas de ellas, lo que facilita su orientación diagnóstica.Pacientes y métodos. Se revisa nuestra experiencia diagnóstica en los casos de enfermedad peroxisomal con patrón alterado de AGCML, que se determinaban en suero sólo ante fuerte sospecha clínica hasta finales de 1998, fecha en que se introdujo en nuestro laboratorio su cuantificación por cromatografía. Resultados. En la base de datos de neuropediatría de mayo de 1990 a 1 de octubre de 2007 figuran 10.239 casos. Se han identificado 10 casos de enfermedad peroxisomal con patrón alterado de AGCML, todos varones: dos casos de espectro de síndrome de Zellweger, un defecto de la beta-oxidación peroxisomal sin tipificar y siete adrenoleucodistrofias ligadas a X (cuatro con afectación neurológica y tres sin daño neurológico; dosidentificados por ser hermanos de enfermos y el otro por presentar un síndrome de Addison). Conclusiones. En nuestros 10 casos, el diagnóstico se orientó por el cuadro clínico o familiar que llevó a la determinación de AGCML. La disponibilidad de la determinación de AGCML permite el diagnóstico siste-mático de pacientes de forma precoz. Actualmente, la realizamos ante sospecha clínica del espectro Zellweger, sospecha de adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatía ligada a X, leucoencefalopatías de causa no aclarada, enfermedad de Addison, tanto en varones como mujeres, y ante toda encefalopatía crónica de causa no aclarada de inicio prenatal o no

Introduction. The aetiology and clinical features of peroxisomal diseases vary widely. An altered very-long-chain fatty acid (VLCFA) profile is commonly found in many of these diseases, and this makes it easier to point the diagnosis in the right direction. Patients and methods. We review our experience in the diagnosis of cases of peroxisomal diseases with analtered VLCFA pattern; these were determined in serum only when there was a strong clinical suspicion up to the end of 1998, when their quantification by chromatography was introduced into our laboratory. Results. The neuropaediatric database included 10,239 cases between May 1990 and 1st October 2007. Ten cases of peroxisomal disease with an altered VLCFApattern were identified, all of them males. There were two cases of Zellweger syndrome spectrum, one unclassified peroxisomal oxidation defect and seven X-linked adrenoleukodystrophies (four with neurological compromise and three with no neurological damage; two were identified in siblings of patients and the other due to the presence of Addison’s syndrome).Conclusions. In our 10 cases, the diagnosis was guided by the clinical or familial features that led to the determination of VLCFA. Being able to determine VLCFA makes early systematic diagnosis of patients possible. At present, VLCFA determination is performed when there is a clinical suspicion of Zellweger spectrum, suspected X-linked adrenoleuko - dystrophy/adrenomyeloneuropathy of unclear causation, Addison’s disease, both in males and females, and above all in cases of chronic encephalopathy of unknown causation, with or without prenatal onset

Calidad en genética bioquímica prenatal / Quality in prenatal biochemical genetics

Para diagnosticar enfermedades metabólicas hereditarias(EMH), tanto postnatales como prenatalmente, se empleanlos recursos de la genética bioquímica, que se basanmayoritariamente en el estudio en fluidos biológicos y tejidos de productos génicos (proteínas) y de metabolitos específicos que sean demostrativos o estén directamente relacionados con la pérdida de función de un gen. Las EMH, debido a sus bajas prevalencias individuales, entran en la categoría de enfermedades raras o minoritarias, pero se han descrito centenares de ellas y en general son enfermedades abrumadoras y a menudo letales. Debido a ello y a las dificultadesde tratamiento, su diagnóstico prenatal es muy relevante.En el presente artículo se resumen unos conocimientosmínimos indispensables sobre su complejidad y losmedios del laboratorio para llegar al diagnóstico, a fin de demostrar la importancia que tiene en el diagnóstico prenatal la labor de reunir la máxima información posible acerca del caso índice y de los padres (heterocigotos). Seguidamente se trata el tema de la calidad de los laboratorios y de laspruebas o ensayos de genética bioquímica, incluyendo elcontrol europeo específico de la ERNDIM, el proyecto Eurogentest de la CE para la armonización, validación y estandarización de pruebas genéticas, la Ley 14/2007 de 3 de julio de 2007 de investigación biomédica que define y regula el marco para la realización de pruebas genéticas en investigación y en asistencia y las Normas ISO para la certificación y acreditación de los laboratorios. El artículo finaliza con unrecordatorio de las técnicas y materiales fetales utilizados para el diagnóstico prenatal de las EMH

For the diagnosis of Inherited disorders of metabolism(IDM), postnatal as well as prenatal, we need the resources of Biochemical genetics, which are mainly based in the studies in biological fluids and tissues of the gene products (proteins) and specific metabolites, directly related or demonstratives of a gene function impairment. Because of the very low individual prevalence of IDM, they are consideredrare diseases, but it had been described hundreds ofthem, being moreover overwhelming and often lethal diseases. These facts, together with difficulties for treatment made prenatal diagnosis very relevant. In this paper, there are summarised some essential knowledge on the complexity of IDM and the resources of the laboratory for its diagnosis, in order to show how it is important for the prenatal diagnosis, to collect all the possible information about the index case and the parents (heterozygous). Next, issues are the quality of the biochemical genetics tests and laboratories,including the specific ERNDIM QAP; the FP6 projectEurogentest for the harmonization, validation andstandardization of diagnostic genetic testing; the Spanish bill 14/2007 on biomedical research, that among other issues provides for genetic testing for research as well as for medical care purposes and some concepts on ISO norms for the certification/accreditation of laboratories. Finally, there is a reminder of the technology and foetal materials suitable for the prenatal diagnosis of IDM

Evolución de dos pacientes con síndrome de Hurler en tratamiento con enzima recombinante humana α -L-iduronidasa / Outcome replacement of two patients with Hurler´s syndrome under enzyme replacement therapy with human recombinant α -L-iduronidase

Estudio prospectivo de 2 pacientes con enfermedad de Hurler (de 4,8 años y 17 meses de edad al inicio de la intervención) en tratamiento enzimático sustitutivo con enzima recombinante humana α -L-iduronidasa durante 52 y 28 semanas, respectivamente, con el objetivo de analizar la eficacia y seguridad de la intervención durante dicho período de tiempo. Se realizaron para ello diversas pruebas diagnósticas por imagen, exámenes clínicos y analíticos seriados que demostraron en ambos casos ser una terapia efectiva. En el caso 1 (varón de 4,8 años, homocigoto W402X) la intervención se planteó con fines paliativos desde el comienzo debido a su estado clínico muy evolucionado. En el caso 2 (mujer de 17 meses, heterocigota para W402X) la intervención se realizó de forma precoz y se observó una estabilización clínica posterior sin la adquisición de factores regresivos. Posteriormente se realizó con éxito un trasplante de médula ósea de donante no emparentado. Actualmente, ante la carencia de donantes de médula ósea histocompatibles, se está realizando trasplante de células madre hematopoyéticas procedentes de cordón o de sangre periférica con resultados satisfactorios. La terapia génica se considera el tratamiento futuro capaz de prevenir la enfermedad asociada al síndrome de Hurler y detener el deterioro neurocognitivo característico de estos pacientes.

We performed a prospective study of two patients with Hurler's syndrome (aged 4.8 years and 17 months at the beginning of the intervention) under enzyme replacement therapy with human recombinant α -L-iduronidase for 452 and 28 weeks respectively. The aim of this study was to analyze the safety and efficacy of the intervention during the treatment periods. Several diagnostic imaging tests, clinical examinations, and serial laboratory determinations were performed to demonstrate the effectiveness of the therapy in both patients. In patient 1 (a boy aged 4.8 years, homozygote W402X), the treatment was always intended to be palliative because of the advanced stage of the disease. In patient 2 (a 17-month-old girl, heterozygote W402X) the treatment was initiated early with subsequent clinical stabilization without acquisition of regressive factors. Bone marrow transplantation from an unrelated donor was successful. Currently, because of the lack of histocompatible bone marrow donors, transplantation of hematopoietic stem cells from umbilical cord blood or peripheral blood are being performed with satisfactory results. In the future, gene therapy may be able to prevent the diseases associated with Hurler's syndrome and halt the neurocognitive deterioration characteristic of these patients